G蛋白偶联受体（GPCR）构成了最大的药物靶标家族之一◈★，反映了它们在众多病理生理过程中的参与度◈★。本文综述了GPCR超家族的药物发现趋势◈★，涵盖了已获得监管批准或正在临床试验中研究的化合物近藤和美◈★、靶点和适应症◈★。分析发现◈★，目前有516种获批药物靶向GPCR◈★，占所有获批药物的36%◈★。这些药物作用于121个GPCR靶点◈★，占所有非感官GPCR的三分之一◈★。此外◈★，针对133个GPCR（包括30个新靶点）的337种药物正处于临床试验阶段◈★，这表明未来获批药物的数量将持续增长CQ9电子官网◈★。

　　GPCR形成一个包含约800种膜蛋白的超家族◈★，它们被细胞外刺激激活◈★，共享典型的七螺旋跨膜结构域◈★，并主要与细胞内转导蛋白（如G蛋白和抑制蛋白）偶联近藤和美◈★。大多数GPCR具有共同的进化起源◈★，共同参与复杂的信号系统◈★，调节无数的生理和病理生理过程◈★。因此◈★，GPCR一直是所有主要治疗领域的常用靶标◈★，超过30%的获批药物靶向GPCR◈★。

　　GPCR相关药物开发的历史可以追溯到“GPCR”一词被创造之前◈★。最早有文献记载的GPCR作用制剂研究可追溯到19世纪◈★，描述了1805年吗啡和1875年毛果芸香碱的分离及医疗应用◈★。20世纪中叶◈★，发现了由被称为“肾上腺素能受体”的实体介导的肾上腺素分子功能◈★。1980年代末和1990年代◈★，药物-靶标相互作用理解的进步揭示了配体不仅可以选择性激活特定受体◈★，还可以选择性触发不同的细胞内转导蛋白◈★，这为“偏向信号”这一新范式铺平了道路◈★。此外◈★，研究显示配体可以结合在生理配体结合位点（“正构”位点）之外的远处“变构”位点◈★，这些机制为设计副作用更少的药物提供了机会◈★。

　　2000年牛视紫红质和2007年2 -肾上腺素能受体的首批X射线晶体结构的报道◈★，揭示了其整体高分辨率架构◈★，提供了机制见解并使基于结构的药物设计成为可能◈★。近年来◈★，随着冷冻电子显微镜和核磁共振技术的进步◈★，针对GPCR的生物制剂（如单克隆抗体）研发也获得了动力◈★，2018年FDA批准了首个靶向GPCR的单抗Erenumab用于预防偏头痛◈★。

　　目前在北美◈★、欧洲◈★、亚洲和澳大利亚市场上有516种不同的药物靶向GPCR用于治疗◈★。这些靶向GPCR的药物约占所有获批药物的36%电子◈★，◈★，略高于此前报道的30-33%◈★。在过去5年（自2019年以来）◈★，有37种靶向GPCR的新药获得批准◈★，其中包括7个首次获批的受体◈★：胃抑制多肽（GIP）受体（GIPR）◈★、GPRC5D最佳电子游艺平台◈★，◈★、C5A◈★、神经激肽-3（NK3）以及黑素皮质素受体3◈★、4和5（MC3/4/5）◈★。最近批准的是KarXT（Cobenfy）◈★，这是一种xanomeline（M4毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂）和trospium（外周毒蕈碱拮抗剂）的组合◈★，是首个治疗精神分裂症的同类药物◈★。

　　基于ClinicalTrials.gov的数据◈★，目前有337种药物正处于临床试验阶段◈★，其中172种为新药◈★，165种为老药新用药物◈★。在新药中◈★，分别有51◈★、76和45种药物进入了I期◈★、II期和III期临床试验◈★。

　　总体而言◈★，已有121个GPCR被“成药化”◈★，即成为获批药物的靶点◈★，占所有362个非感官人类GPCR的三分之一◈★。此外◈★，目前有133个GPCR正被临床试验中的药物靶向CQ9电子官网◈★，其中30个尚未有获批药物靶向它们◈★。值得注意的是◈★，共有151个临床GPCR靶点CQ9电子官网◈★，主要属于A类（130个）◈★，其次是B1类（13个）◈★、C类（7个）和F类（1个）◈★。目前尚无靶向B2类/粘附GPCR的药物进入临床试验◈★。

　　在2023年销量前50的药物中◈★，有5种靶向GPCR的产品◈★。其中Entresto（沙库巴曲/缬沙坦）用于心力衰竭和高血压◈★。另外四种产品（含三种独特化合物）的适应症为代谢疾病领域◈★：2型糖尿病和肥胖症◈★，包括Ozempic（司美格鲁肽）◈★、Trulicity（度拉糖肽）◈★、Mounjaro（替尔泊肽）和Wegovy（司美格鲁肽）◈★。值得注意的是◈★，这三种化合物均靶向GLP-1受体◈★，而替尔泊肽还作用于GIP受体◈★。2023年◈★，靶向GPCR的糖尿病和肥胖症药物销售额接近300亿美元◈★。

　　为了确定哪些GPCR被“成药”最多◈★，研究识别了获批药物数量最多的靶点◈★。排名前十的GPCR均有41至65种获批药物◈★，且均属于胺能受体亚家族◈★，由多巴胺◈★、组胺◈★、肾上腺素CQ9 GAMING◈★，◈★、血清素或乙酰胆碱激活◈★。这些靶点的获批药物众多◈★，反映了它们是最早被发现◈★、获得药理学分析并进行结构表征的受体之一◈★。

　　靶点选择性◈★：与2017年的分析相比◈★，新药进入临床试验显示出更强的选择性趋势◈★。惊人的是◈★，77%的新药只有一个靶点◈★，20%有两个靶点◈★，仅3%有三个或更多靶点◈★。

　　变构调节剂比例增加◈★：在新药中◈★，变构调节剂的比例（8%）显著高于所有获批药物（1%）◈★。变构调节提供了增加亚型选择性的优势◈★，因为变构结合位点比正构位点保守性更低CQ9电子官网◈★。目前有14种变构调节剂正在针对A类和C类GPCR进行研究◈★，覆盖精神分裂症◈★、阿尔茨海默病◈★、肥胖症等多种适应症◈★。

　　抗体和蛋白/肽类比例增长◈★：与获批药物相比◈★，新药中抗体的比例更高（10%对1%）◈★，蛋白/肽类的比例也更高（19%对12%）◈★，相应的小分子比例较少（71%对87%）◈★。激动性抗体和纳米抗体有望特异性激活GPCR◈★，提供比传统小分子更高的选择性和更长的半衰期◈★。

　　目前有30个尚未有任何获批药物的GPCR正被临床试验中的药物靶向◈★，其中最大的一组是A类GPCR◈★，包含9个趋化因子受体◈★。其他新型A类GPCR靶点包括胆囊收缩素受体CCK2 ◈★、白三烯受体BTL12近藤和美◈★、血管紧张素受体AT2 ◈★、Apelin受体◈★、铃蟾肽受体BB2等◈★。此外◈★，还包括孤儿受体GPR6◈★、GPR52◈★、GPR84◈★、MAS1◈★、MRGPRX2和MRGPRX4◈★。例如◈★，CVN424靶向GPR6用于帕金森病◈★，EP262靶向MRGPRX2用于荨麻疹治疗◈★。

　　药物再利用定义为已获批药物用于新适应症◈★，可能因利用现有的安全性概况而降低开发时间◈★、成本和风险◈★。目前◈★，在516种获批的GPCR靶向药物中◈★，有165种正在I期近藤和美◈★、II期或III期试验中测试新适应症◈★。再利用药物占临床试验所有化合物的近一半（49%）◈★，表明再利用是GPCR靶向药物开发的主要驱动力◈★。例如◈★，大麻二酚是研究最广泛的再利用药物◈★，有29种适应症正在研究中◈★；催产素正在研究用于精神分裂症和PTSD◈★；普萘洛尔则被研究用于癌症和罕见病◈★。

　　目前临床试验中的337种GPCR靶向药物作用于133个不同的GPCR◈★，其中103个（77%）已是获批药物的靶点◈★。这反映了从胺能受体向肽/蛋白受体的转移◈★。在获批药物数量最多的前十大靶点中◈★，只有5-HT2A受体和2-肾上腺素能受体也出现在当前临床试验药物数量最多的前15个靶点中◈★。这种转移可能归因于胺能受体的饱和◈★，以及肽/蛋白配体的GPCR数量多于小分子配体的GPCR◈★。

　　GLP-1R, GLP-2R, GIPR和GCGR◈★：针对这些受体的药物（如司美格鲁肽◈★、替尔泊肽）是顶级畅销药◈★。替尔泊肽是首个获批的GLP-1R/GIPR双重激动剂◈★，目前还有11种双重GLP-1R/GCGR激动剂处于I至III期试验中◈★，以及两种三重激动剂正在评估中◈★。

　　食欲素受体◈★：食欲素受体OX1和OX2参与多种神经和精神疾病的病理生理学◈★。已获批的药物（如Suvorexant）是双重OX1和OX2拮抗剂◈★，用于治疗失眠◈★。目前◈★，选择性OX1拮抗剂正在研究用于阿片类药物使用障碍◈★，选择性OX2拮抗剂正在研究用于失眠和抑郁症◈★。

　　根据解剖学治疗化学（ATC）代码分类◈★，获批药物数量最多的主要适应症包括精神抑制药（58种）◈★、眼科用药（44种）◈★、全身用抗组胺药（43种）◈★、镇痛药（42种）和阻塞性气道疾病药物（38种）◈★。根据ICD11分类CQ9电子官网◈★，获批药物数量最多的疾病领域是症状/体征（132种）◈★、循环系统疾病（86种）◈★、精神/行为/神经发育障碍（81种）和神经系统疾病（72种）◈★。

　　过去20年获批的药物在糖尿病◈★、便秘◈★、免疫抑制剂和抗肿瘤药物等适应症中占相当大比例◈★。这反映了GPCR在癌症中作用的认知加深◈★，以及GLP-1R激动剂等药物在代谢领域的成功◈★。

　　在某些疾病领域◈★，临床试验中的药物比例相对于获批药物较高◈★，例如发育异常◈★、肌肉骨骼系统疾病◈★、内分泌/营养/代谢疾病◈★、肿瘤等◈★，这些领域超过50%的化合物处于试验阶段◈★。相反◈★，在循环系统疾病和免疫系统疾病中◈★，获批药物的比例远高于试验中的药物◈★。临床试验中药物数量最多的领域是精神/行为/神经发育障碍（71种）◈★、神经系统疾病（66种）◈★、内分泌/营养/代谢疾病（52种）和肿瘤（50种）◈★。

　　糖尿病药物◈★：靶向GPCR的糖尿病药物虽然数量不多（8种）近藤和美◈★，但影响巨大◈★，如司美格鲁肽和替尔泊肽◈★。

　　免疫调节剂◈★：已有5种GPCR药物获批作为免疫调节剂◈★，如Fingolimod及其后续药物靶向S1P受体用于多发性硬化症◈★。

　　抗肿瘤药物◈★：首个GPCR在癌症中作用的描述可追溯到1986年MAS癌基因的发现◈★。近期◈★，靶向SMO受体的药物获批用于急性髓系白血病和基底细胞癌CQ9电子官网◈★，靶向CCR4的抗体Mogamulizumab获批用于蕈样肉芽肿或Szary综合征◈★。Talquetamab作为一种双特异性GPRC5D-CD3 T细胞接合剂◈★，于2023年获批用于多发性骨髓瘤◈★。

　　尽管GPCR是最重要的药物靶标家族之一CQ9电子传奇◈★，◈★，但其非感官受体中仅有三分之一被临床靶向◈★。通过关联文献数据◈★、配体数据和结构数据◈★，研究人员评估了不同靶点的开发状态◈★。分析显示◈★，一些未靶向受体（如CCR7◈★、MCH1◈★、Neuropeptide S受体）拥有丰富的公共数据◈★，可能是潜在的新兴靶点◈★。例如◈★，CCR7有超过300篇出版物◈★，可能在癌症中作为靶点◈★。

　　通过整合Open Targets平台的疾病关联评分◈★，研究发现有50个非感官GPCR与84种疾病相关◈★。其中◈★，发育异常（26种疾病）和内分泌/营养/代谢疾病（18种疾病）领域的疾病数量最多近藤和美◈★。钙敏感受体具有最多的未靶向疾病关联（6种）◈★，TSH受体则关联5种未靶向疾病◈★。此外◈★，整个粘附受体类（B2类）和Frizzled受体类的大多数成员仍处于未靶向状态◈★。

　　“偏向配体”能够差异性地激活GPCR信号传导的细胞内转导蛋白（如G蛋白和-抑制蛋白）◈★。偏向信号在设计具有更好疗效和安全性的药物方面具有巨大潜力◈★，因为它可以优先激活治疗有益的信号通路◈★，同时避免引起不良反应的通路◈★。例如◈★，BnOCPA通过腺苷A1受体产生偏向性激活◈★，在不引起心肺抑制的情况下发挥镇痛作用◈★。首个被设计为偏向激动剂的获批药物是Oliceridine近藤和美◈★，一种-阿片受体配体◈★。然而◈★，偏向信号的临床转化仍面临挑战◈★，如体外结果向临床概况改善的转化有限◈★，以及参考配体的选择问题◈★。

　　GPCR作为药物靶标家族的重要性毋庸置疑◈★。分析表明◈★，GPCR在未来的药物开发中将继续发挥重要作用◈★，这得益于临床试验中大量的药物◈★、不断增长的适应症格局◈★、未开发的疾病关联以及近期公布的公司合作伙伴关系◈★。考虑到临床试验中生物制剂比例的翻倍（从13%增至29%）和变构调节剂比例的八倍增长（从1%增至8%）◈★，这些新型药物形式将为下一代GPCR靶向药物做出重要贡献◈★。同时◈★，药物再利用也占据了临床试验药物的近一半◈★，表明这也是未来GPCR疗法的重要来源◈★。